Delețiile recurente, care se traduc prin pierderea de funcție (loss-of-function), provoacă, în mod uzual, inactivarea genelor tumorale supresoare, dar implică adesea și deleția colaterală a unor gene aflate în proximitatea cromozomilor, generând dependența de paralogi (o pereche de gene care derivă din aceeași genă ancestrală, și care acum se află în locații diferite, în cadrul aceluiași genom) care mențin o funcție similară.
Deși acești paralogi sunt ținte anticancerigene atractive, nu există nicio metodologie pentru a descoperi astfel de gene letale colaterale. În cadrul acestui studiu, a fost raportat un cadru pentru identificarea genelor letale colaterale cu ajutorul a ceea ce se numește „flux metabolism” (CLIM), folosit pentru a descoperi MTHFD2, și potențialul ei de a fi o genă letală colaterală în tumorile ovariene datorate delecțiilor UQCR11.
Echipa științifică au mai arătat că MTHFD2 are funcție oxidativă (NAD+ mitocondrial), alături de demonstrarea reglării activității metabolice sistemice prin calea metabolică paralogică care menține compensarea fluxurilor metabolice. Această letalitate colaterală UQCR11-MTHFD2 este confirmată in vivo, inhibarea MTHFD2 ducând la o remisiune completă a tumorilor, însă fără deleție UQCR11. Utilizând învățarea automată a CLIM și analiza fluxului metabolic, dar la scară genomică, ei au elucidat eficacitatea largă a direcționării MTHFD2, chiar și în ciuda profilurilor genetice distincte ale cancerului, care coexistă cu deleția UQCR11, și indiferent de compoziția stromală a tumorilor… [continuare]
Accesați articolul integral pe techcafe.ro
